مكانيسم‌هاي تداخل دارويي
تداخلهاي دارويي را در چند دسته مي‌توان خلاصه نمود. بخشي از اين تداخلها در خارج از بدن اتفاق مي‌افتد و تحت عنوان تداخلات Invitro معروف است و شامل تداخل دارو با مواد كمكي 8 ، داروها در مايعات اينفيوژن، تداخل با ظروف حاوي دارو (ظرف پلاستيكي) و تداخل دارو با لنزهاي تماسي چشم ميباشد. قسمت اعظم تداخلات در داخل بدن اتفاق مي‌افتد و به تداخلات Invitro معروف است و شامل تداخلات فارماكوديناميك و فارماكوكينتيك ميباشد.
كه بعلت اهميت موضوع فقط به مبحث تداخلات Invitro پرداخته مي‌شود.
تداخلات فارماكوكينتيك: فارماكينتيك در مورد اثر بدن بر روي دارو بحث مي‌كند و شامل جذب، انتشار، متابوليسم ودفع داروهاست. و به همين دليل اين نوع تداخلات معمولاً در هر كدام از موارد فوق اتفاق مي‌افتد كه بطور خلاصه به آنها اشاره مي‌شود:
الف: تداخل در هنگام جذب :
بيشتر تداخلهاي دارويي در روده‌ها منجر به كاهش جذب مي‌شود ولي داروهائيكه داراي محدوده درماني باريكي هستند مثل ليدوكائين 1 و ديگوكسين بعلت تغيير در جريان خون كبدي و تغيير در فلور روده با افزايش جذب و خطر مسموميت وجود دارد.
تداخل در هنگام جذب بصورتهاي زير مشاهده مي‌شود:
تغيير در PH محتويات دستگاه گوارش: بسياري از داروها خاصيت اسيدي يا بازي ضعيف دارند. با توجه به اينكه فرم غيريونيزه داروها داراي قابليت عبور غشايي بسيار زيادي نسبت به فرم يونيزه داروهاست با تغيير PH نسبت فرم غيريونيزه داروها تغيير يافته و ميزان جذب آن تغيير پيدا مي‌كند. بنابراين PH محتويات دستگاه گوارش عامل تعيين كننده در ميزان جذب داروهاست تركيبات آنتي اسيدي علاوه بر تغيير در PH دستگاه گوارش، از راه ايجاد كمپلكس، تغيير در زمان تخليه معده و كاهش حركات دستگاه گوارش جذب بسياري از داروها مثل كتوكونازول 2 . ، تتراسايكلين 3 و ساليسيلاتها 4 را مختل مي‌كند.
تغيير در زمان تخليه معده و سرعت حركات روده: هر عاملي كه موجب تاخير در تخليه معده شود شروع اثر دارو را به تاخير خواهد انداخت. داروهاي آنتي‌كلي‌نرژيك 5 و كلي نرژيك 6 بترتيب با كاهش و افزايش سرعت و حركات روده سرعت و ميزان جذب بسياري از داروها را تغيير مي‌دهد.
ايجاد كمپلكس و جذب سطحي بر روي مواد جاذب: مصرف همزمان آنتي اسيدها با بسياري از داروها يا مصرف همزمان تتراسايكلين با املاح يون‌دار( Fe, cu, … ) از اين طريق باعث كاهش جذب آنها مي‌گردد.
تغيير در متابوليسم قبل از جذب دارو: مصرف برخي از آنتي‌بيوتيكها با تغيير در فلورميكروبي روده از احياء ديگوكسين در محيط روده جلوگيري كرده و در نتيجه با افزايش درصد جذب ديگوكسين خطر مسموميت با اين دارو را افزايش مي‌دهد.
ب: تداخل داروها در اتصال پروتئيني:
داروها پس از جذب در بدن و توزيع بسته به خاصيت اسيدي يا بازي به پروتئينهاي آلبومين (داروهاي با خصلت اسيدي) و ? 1 – گليكوپروتئين اسيد (داروهاي با خصلت بازي) اتصال پيدا مي‌كند. از آنجائيكه اثرات فارماكولوژيك داروها با غلظت آزاد دارو در ارتباط بوده و به آن بستگي دارد، بنابراين هرچه غلظت آزاد دارو بيشتر باشد به همان اندازه اثرات فارماكولوژيكي آن افزايش پيدا مي‌كند. بنابراين داروهاي با خاصيت اتصال پروتئيني بالا در اتصال به اين پروتئين‌ها با هم رقابت مي‌كنند و غلظت آزاد داروي ديگر را تغيير مي‌دهند. از معروف‌ترين داروها با اتصال پروتئيني بالا مي‌توان به وارفارين، داروهاي ضدصرع(فني توئين 7 ، والپروات 8 )، داروهاي پايين آورنده قندخون، ساليسيلاتها اشاره كرد كه مصرف همزمان اين داروها باعث تغيير در غلظت آزاد هم شده و غلظت درماني داروي بعدي را افزايش مي‌دهد. بنابراين تعديل دوز مصرفي دارو در اينگونه موارد حائز اهميت است
ج: تداخل داروها در متابوليسم :
قسمت اعظم داروها پس از جذب در كبد بوسيله آنزيم سيتوكروم P-450 متابوليزه مي‌شود. بنابراين تحريك و يا مهار اين آنزيم مي‌تواند در سرعت متابوليزه شدن داروها تاثير بگذارد.
تحريك يا القاء آنزيمي: تعدادي از داروها ازراه تحريك و توليد آنزيم‌هاي ميكروزومال كبد(سيتوكروم P-450 ) در ظرف 3-2 هفته موجب سريعتر متابوليزه شدن داروهاي القاء شده (داروهائيكه توسط آنزيم‌ها متابوليزه مي‌شود) مي‌گردد و در نتيجه اثرات فارماكولوژيكي آنها را كاهش مي‌دهد كه احتياج به افزايش دوز پيدا مي‌كند. از مهمترين داروهاي القاءكننده آنزيمي مي‌توان از ريفامپين 1 ، فنوباربيتال 2 ، كاربامازپين 3 و فني توئين را نام برد.
مهارآنزيمي: بيشتر تداخلهاي مهاري نيز آنزيم هاي كبدي را تحت تاثير قرار مي‌دهند مثل سايمتيدين 4 كه از راه مهار متابوليسم داروهايي نظير تئوفيلين 5 ، نيفيديپين 6 ، كينيدين، غلظت سرمي آنها را افزايش مي‌دهد و يا داروي آلوپورينول 7 كه آنزيم گزانتين اكسيداز 8 را مهار مي‌كند و يا داروهاي مهار كننده آنزيم MAO 9 كه با مهار آنزيم MAO غلظت خود را افزايش مي‌دهد و در تمام موارد احتياج به كاهش دوز مصرفي دارو پيدا مي‌كند.
تغيير در جريان خون اعضاي حذف كننده: حذف داروهايي كه با نسبت بالا از اعضاي حذف كننده برداشت شده و حذف مي‌گردند، به جريان خون عضو وابسته است. بنابراين هرگونه افزايش در جريان خون باعث افزايش دفع و هرگونه كاهش در جريان خون موجب كاهش سرعت دفع اين داروها خواهد شد. بعنوان مثال كاهش جريان خون كبد يا مصرف پروپرانولول 10 سبب مي‌شود كه كليرنس ليدوكائين كاهش پيدا كرده و باعث افزايش در غلظت سرمي گردد كه با توجه به محدوده درماني باريك دارو خطر سميت را بدنبال دارد.
د- تغيير در دفع كليوي و صفراوي: تداخل داروها در دفع كليوي علاوه بر تغيير در جريان خون كليه با تغيير در PH ادرار، تداخل در ترشح فعال و تداخل در محل بازجذب داروها صورت مي‌گيرند. بطور مثال داروهاي ضد التهاب غير استروئيدي ( NSAIDs ) 11 با كاهش جريان خون كليه و متنامين و آنتاسيدها با تغيير در PH ادرار و پروبنسيد 12 ،آمينوگليكوزيدها 13 با دخالت در ترشح فعال با داروهاي زياد تداخل داشته و غلظت درماني آنهارا تحت تاثير قرار مي‌دهد.
• 1. تداخلات فارماكوديناميك
اصولاً اين نوع تداخلها بيشتر قابل پيش‌بيني مي باشد چون بيشتر مربوط به طريقه عمل دارو يا پاتوفيزيولوژي يك مرحلة بيماري است كه منظره غيرقابل انتظاري را بوجود مي‌آورد و شامل روشهاي زير ميباشد:
سينرژيسم: اين نوع تداخل مربوط به عمل دو دارو بر روي يك عضو،سلول، آنزيم و يا سيستم مشابه ميباشد كه عموماً باعث افزايش اثرات فارماكولوژيك و يا سمي يكديگر مي‌شوند مانند باربيتوراتها 14 و الكل، ضدافسردگيهاي سه‌حلقه‌اي و آنتي كلي‌نرژيك‌ها يا معرف همزمان ، كلرور پتاسيم با اسپيرونولاكتون 15 .
آنتاگونيسم: موقعيتهاي زيادي براي آنتاگونيسم رقابتي دو دارو وجود دارد مثل اثرات داروي ميدرياتيك و ميوتيك در چشم. ويتامين K و وارفارين.
تغيير حساسيت گيرنده‌ها: حساسيت يك گيرنده براي يك داروي مخصوص مي‌تواند توسط حضور داروي ثانوي تغيير پيدا كند. مثلاً تجويز طولاني داروهاي ضدسايكوز مي‌تواند منجر به افزايش حساسيت گيرنده‌هاي دوپاميني مركزي شود كه اين عمل را مسئول بروز يكسري از حركات غيرارادي در اين بيماران مي‌دانند.
متابوليسم اولين عبور كبدي: تعدادي از داروها مثل آمي‌تريپ تيلين 1 و پروپرانولول در موقع عبور از جدار روده و كبد بطور وسيع متابوليزه شده و از بين مي‌روند. اين داروها ممكن است براي محل اتصال روي آنزيم‌هاي متابوليك رقابت كرده و باعث افزايش فراهم زيستي يكديگر شوند مثل پروپرانولول و كلرپرومازين 2 .
اثرات غير مستقيم روي گيرنده‌ها: تجويز دارو ممكن است از راه عمل متقابل گيرنده‌ها كه شامل حلقه‌هاي كنترل بيوشيميايي يا فيزيولوژيك باشند، عمل كنند. مثل بتابلوكرهاي غير انتخابي(پروپرانولول) كه احتمال دارد عمل هيپوگليسمي انسولين را در يك بيمار ديابتي طولاني كند كه اين اثر از راه مهار جبراني شكسته شده گليكوژن ميباشد كه ظاهراً با واسطه گيرنده‌هاي ? 2 ميباشد. چون مسدد گيرنده‌هاي ? 1 مثل آتنولول 3 كمترباعث چنين جوابي مي‌شود.
سيستم جواب سلولي: داروهايي كه توسط سيستم‌هاي عبوري فيزيولوژيك عمل كنند، يك منبع قوي براي تداخل بالقوه داروها هستند؛ مثل داروهاي ضدافسردگي سه‌حلقه‌اي كه با اثر پايين آورنده فشارخون كلونيدين 4 مخالفت مي‌كند.
كنترل تداخلهاي دارويي خطرناك
• تغيير رژيم درماني داروهاي با پتانسيل تداخل دارويي بالقوه.
• تطبيق دوز داروهاي پرخطر.
• تغيير برنامه يكي از داروهاي پرخطر.
با تشکر از آقای داود اعتمادی فر
Email: davodetemadifar@yahoo.com
سلام به همه دوستان و پرستاران عزیز